通过先进的药物方法制备Cocrystal-ins-insipient系统

本论文一致研究了药物共晶生产的研究,以及将赋形剂引入制造过程中的影响。通过喷雾干燥和喷雾在赋形剂存在下形成磺酰酰胺(SDM)和4-氨基水杨酸(4ASA)的烯丙烯。涂层,而通过喷雾干燥和热熔挤出形成布洛芬(IBU)和异洛酸氨基酰胺(INA)的硼。

在许多赋形剂存在下形成SDM和4ASA的Cocrystals。计算了COCrystal和赋形剂的汉森溶解度参数(HSP)。当API和COFORMER在赋形剂载体的赋形剂载量为50%的赋形剂载量存在时,保留了聚碳酸酯形成。将这些赋形剂(菊粉,微晶纤维素(MCC),葡聚糖和甘露醇)基于HSP值与Cocrystal不混溶,在所有情况下,通过COCrystal和赋形剂的HSP与赋形剂之间的差异为至少9.6MPa0.5。基于HSP值(Soluplus,PVP K15和HPMC)的差异,与COCrystal混溶的赋形剂导致形成50%的赋形剂载量的无定形固体分散体。

然而,确定当赋形剂载量减少时,可以在这些赋形剂中的两种形成赋形剂基质系统。表现出与聚晶(聚乙烯醇,甘氨酸)的部分混溶性的赋形剂导致COCRYSTAL-IN-expipient基质,具有API和符合子的单一组分晶体。确定了COCRYSTAL在非晶赋形剂中的实验溶解性,提出了一种简单的等式,以预测基于COCRYSTAL和赋形剂,实验溶解度和赋形率之间的HSP差异,基于HSP的差异是在赋形剂存在下保留的。赋形剂掺入喷雾干燥过程中的百分比。

还研究了在两种赋形剂(菊粉,MCC)存在下的API和CoFormer的共吸收干燥。菊粉的不同辅助载体和比率:MCC掺入喷雾干燥过程中。在所有情况下,保留了Cocrystal形成。发现共喷雾干燥的粉末是不可流动的,克隆的指数> 25用于所有研究的制剂。随后将粉末填充,具有更高的赋形剂载量,导致形成的片剂的较高拉伸强度。

将喷雾干燥与热熔挤出相比,形成Cocrystal赋形剂基质系统。由于4ASA的热不稳定性,所选择的型号COCRYSTAL是IBU:INA,通过在许多赋形剂存在下喷雾干燥和热熔挤出处理。选择甘露醇,Soluplus和PVP K15作为通过喷雾干燥用API和Coformer加工的赋形剂。选择木糖醇,Soluplus和PVP K15作为挤出研究的赋形剂。在甘露醇存在下通过喷雾干燥在甘露醇存在下进行聚晶形成,仅在不超过10%PVP K15和Solupl掺入该过程中时才能看到Cocrystal形成。这可以通过COCrystal和赋形剂之间的HSP差异来解释。甘露醇与COCrystal不混溶,具有18.3MPa0.5的HSP差异,而COCRYSTAL和赋形剂之间的HSP差异分别为SOLUPLUS和PVP K15的2.1和1.6MPa0.5。

不同的热熔挤压配方得到了不同的结果。只有在木糖醇含量较低(10%)时才会出现共晶体形成,尽管共晶体和辅料的HSP差异很大(20.7 MPa0.5)。当PVP K15和Soluplus加入到10%辅料加载的挤压过程中,观察到共晶形成,以及单独的API和共晶剂的存在。因此,喷雾干燥可能被认为是一种更可行的方法来生产共晶体辅料体系。在喷雾干燥过程中,相对于热熔挤压过程中假定的较低的分子迁移率,API和共聚物在溶液中的更大的分子迁移率,可能允许更高的辅料负载被纳入过程中,同时仍然保留共晶体结构。

成功使用喷涂作为在惰性珠粒表面上产生一层钴的方法。制剂和工艺参数经过优化以生产Cocrystal涂覆的珠粒。溶液在珠子上的喷雾速率和喷涂的总质量量对结晶度和负载效率的阳性作用,而氮气流和雾化压力对负载效率产生负面影响。此外,雾化压力促进了珠子的磨损。

进行涂覆和未涂覆珠粒的流动研究。Cocrystal涂覆的珠子证明了改进的流动性质,表明茂密的珠粒可均可均可均可饮用胶囊填充物如胶囊填充物。另外,与喷雾干燥的COCRYSTAL相比,观察到与通过COCrystal涂覆的珠子的SDM的更快释放。在先前的研究中,在溶解期间,观察到将喷雾干燥的COCrystal凝聚到附聚,与通过不同结晶方法产生的Cocrystal相比,将喷雾干燥的CoCrystal的溶解速率降低。然而,由于糖珠的粒径大,不会发生聚集,从而增加可从此溶解的表面积。

基于本文研究的研究结果,当通过无定形状态介导的COCRYSTAL形成方法时,似乎可以在赋形剂存在下发生聚碳化。该方法本身(喷雾干燥,热熔挤出,喷涂)和相关工艺和配制参数可以决定可以将其掺入过程中而不妨碍Cocrystal的赋形剂负载。下载David Walsh论文:通过先进的药物方法制备赋形剂 - 赋形剂.PDF

一本关于哲学博士学位的论文

在都柏林大学的药学和制药科学学院,都柏林爱尔兰大学

由David Walsh Bpharm,Mpharm,M.P.S.I.

在安妮·玛丽·希利教授的指导和指导下,理学士(药学),博士,m.p.s.i., ft.c.d.

2019年3月 -http://www.tara.tcd.ie/bitstream/handle/2262/86180/dw%20thesis_corrections_april.pdf?sequence=1

你可能还喜欢