片剂的三维打印-一种临床现场临时配方和个性化药物的潜在方法

口服给药方式是最常见的给药方式,安全方便,特别是固体口服给药方式。目前的大规模生产技术大多导致固定剂量单位,并允许有限的剂量强度的选择。在某些情况下,需要个体化剂量强度,包括狭窄治疗指数(NTI)药物或具有药效学/药代动力学药物-药物相互作用的伴随药物,酶或转运体的药物遗传变异,以及特殊人群,包括老年人,儿童及肾/肝损害患者。根据患者的年龄、基因、疾病严重程度、伴随治疗和其他(病理)生理因素的不同需要,对现有的1-3种药物剂量进行调整,可以提高某些药物的安全性和/或有效性。

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工业方法支持更灵活的剂量包括液体和多颗粒配方。剂量个体化可以通过混合或使用其他给药途径(例如,注射)来实现,但是这些方法分别缺乏与标准生产相同的质量控制水平,而且不太方便/可接受。自动化制造的个性化固体口腔形式的个性化强项将解决这一需求。药物三维打印技术(3D)的发展,基于计算机辅助设计(CAD)图纸,一层一层地自动生成定制药片,是实现个性化给药的潜在途径之一。除了个人给药外,3d打印片剂还可能用于早期临床试验中的剂量增加、按需生产货架期较短的药物以及生产复杂的多药片剂,为个性化方案提供不同的释放配置。特别是熔融沉积建模(FDM),它涉及通过狭窄的加热喷嘴挤出热塑性长丝,随后沉积制备固体物体,似乎有利于临床现场生产,因为制造过程中不涉及松散粉末,可以避免后处理。FDM的制药应用需要FDM可加工的纤维由热熔挤出(HME)制造。

在这项博士工作中,我们探索了3d打印的药物应用,重点是快速释放(IR)制剂的开发。IR是口服剂型所需要的最常见的释放特性,同时也是通过热熔工艺生产的3d打印片剂的内在特性带来的重大挑战。或者直接粉末印刷(DPP)的特定方面,这是根本不同于标准制造过程(即分散生产和可定制的药片结构)。设置关键质量属性(cqa)作为3d打印片剂的成功标准,包括含量均匀性以提供剂量精度(含量数据均匀性的相对标准偏差)、重量均匀性(以确保含量均匀性)、溶出度曲线(靶向快速释放)和理化稳定性。此外,还考虑了3d打印剂型的可接受的外观和尺寸。

这项工作的主要目标之一是开发一个适用于不同原料药的工业相关配方工具箱,以开发具有一系列药物负载的可伸缩热熔挤压配方。在第一个研究中,我们探索选定辅料的组合,以实现快速或非常快速的溶解从fdm打印片与亲水性模型化合物。研究了选定的水溶性聚合物和亲水性溶解/工艺助剂对fdm相容性的影响,并结合填充密度对配方质量属性(即重量和含量均匀性、溶解速率)的影响。亲水性聚合物选择羟丙基纤维素(HPC) SSL,热稳定模型药物选择载药量为5-20%的咖啡因。聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)共聚物科利当VA64)和聚 - (乙烯醇 - 聚乙二醇)接枝共聚物(Kollicoat®红外)是与高性能pc结合测试的其他水溶性聚合物。木糖醇聚乙二醇(PEG) 4000为亲水性增塑剂,PEG4000和麦芽糊精为成孔剂。使用可伸缩双螺杆挤出机热熔挤出配方,并3d打印成具有高(100%)和低(80%)填充密度的蜂窝几何固体剂型。PEG4000与Kollidon VA64联合使用,表现出了优越的加工性能,并显著加速了基质的释放性能,而这与填充密度无关。降低咖啡因含量改善了每个配方的热熔挤出加工能力,但延长了溶解时间。Kollicoat®IR的使用使得所制造的纤维具有优越的机械性能,易于处理,并成功的3d打印载药量为5 - 20%。对于许多所研究的制剂,降低3d打印片剂的填充密度可以更快地释放药物,这与文献中报道的其他研究一致。研究发现,填充密度对溶蚀速率的影响程度随配方的不同而不同。在3d打印的药片中,咖啡因以稳定的晶体状态存在。打印温度似乎是药物体外溶出的关键。综上所述,为亲水性模型化合物开发了具有3d打印所需力学性能,并使用安全材料(也批准用于儿童)提供快速/非常快速释放剂型的纤维。

应用在第一研究中开发的制剂知识(HPC有或没有Kollicoat®RARAS型号,为BCS级化合物Lumefantrine发育FDM加工长丝,无定形固态对于所需的生物利用度至关重要。在本研究中研究了FDM 3D印刷技术作为实现无定形固体分散体(ASD)的工具,以保证与中间产品的固态无关的生物利用度。无定形固体分散体(ASDS)呈现常见的溶解/生物利用度增强溶解化合物的常见配方方法,但药物的结晶形式是热力学上的稳定性,导致保质期内重结晶的风险。FDM-Printing是通过定义进行定义的热熔技术,为近乎患者生产提供ASD,这需要不稳定的ASD系统的稳定性。小网格设计的片剂尺寸为9×5 x 4 mm,即6岁的儿童可接受的成功3D印刷,展示了80%和100%填充密度的良好重量和测定的良好均匀性。大丝(中间产品)在制造后两个月测试时含有结晶Lumefantrine。在FDM印刷的细丝之后,可以(重新)创建ASD,通过拉曼测绘证实,证明Lumefantrine在制造后至少一个月内留在片剂中的完全无定形状态。通过FDM-Pression适用于(RE)的可行性,通过FDM印刷需求产生完全无定形的固体分散体,即使在长丝中以结晶形式存在,似乎对制造具有较差的药物的个性化剂型来尤其有望。

在第三项研究中,以一种低溶性模型化合物为制剂,开发了快速释放fdm片,并采用基于μCT的无损精确形态学分析方法检测了其溶出度的关键结构参数。碱性甲基丙烯酸丁酯共聚物(Eudragit®促红细胞生成素)被用作矩阵前作为第1 /第2研究中开发的配方方法不足以满足Lumefantrine片剂的红外标准。加入亲水增塑剂木糖醇和孔隙前麦芽糖酚的组合,并证明是实现快速溶解率的有希望的配方方法。印刷具有5%Lumefantrine和相应安慰剂的片剂,根据临床相关剂量强度所需的药物负载,然而导致与FDM印刷不相容的脆性增加。具有30%药物载荷的细丝是完全结晶的。对于5%药物负荷,高敏感的拉曼映射技术表明,如预期的3D印刷片中的无定形状态存在Lumefantrine,但是检测到相应长丝中的结晶性痕迹。网格设计的3D印花片剂,具有65%的填充密度达到释放标准快速释放标准,而80%和100%表现出较慢的溶解。通过基于自动μct的方法量化具有非连续表面的3D印刷片剂具有非连续表面,比表面积重量和体积的临界结构特性,并被证实是溶出速率的关键属性。可移孔隙率的增加,总表面积,比表面积重量和体积的体积,并且相对密度的降低似乎影响了Lumefantrine溶解速率,而闭合孔体积的增加不会增加溶解速率。

虽然fdm打印对于临床现场生产是有利的,因为打印过程中不涉及粉末或溶剂,但实现fdm加工所需的纤维机械性能是一个重大挑战。因此,在第四项研究中,我们探索了片剂的直接粉末(3D)打印(DPP),它省略了细丝步骤以简化熔融沉积建模(FDM)。对于直接3d打印,粉末混合物被装入一个类似墨盒的头部,并在挤压墨盒加热后成功地用蜂窝状设计打印。这一步DPP与内建孔隙率提供更高的表面积作为概念的快速释放剂型的生产证明。选用水溶性HPC SSL为基质形成剂,咖啡因为模型药。研究了PEG4000作为增塑剂/成孔剂和Kollidon®VA64作为快速溶解聚合物对DPP加工性能和溶解速率的影响。低(30%)填充密度的直接3d打印片剂显示出独立于配方的快速溶出,而高(80%)填充密度则需要PEG4000和Kollidon VA64的组合来实现快速释放。所得片剂的百分含量均匀性较好,但重量不一。咖啡因以晶体状态和稳定的多形性存在于药片中。因此,直接粉末印刷的可行性,立即释放剂型的制造被证明。 This technique might create an opportunity to avoid hot-melt extrusion allowing 3D-printing independently of mechanical properties of a filament and potentially prolonging product shelf life by reducing thermal stress.

此外,在第二项研究中检测的含15%和30%苯芳汀的非fdm可打印的Eudragit®环氧树脂配方显示为dpp可打印。因此,纤维的机械性能的独立性不仅可以缩短3d打印片剂的制造过程,而且可以扩大配方空间,提高产品组合的适用性。

总之,本论文证明了FDM和DPP是很有前途的3d打印技术,可用于灵活和个性化的给药,包括IR药物产品。为成人和儿童开发的片剂尺寸满足含量均匀性要求,提供剂量精度(含量数据均匀性的相对标准偏差)、重量均匀性、溶出目标(快速释放)和物理化学稳定性。形态学研究表明,对于IR 3d打印剂型的未来发展,除了合适的聚合物基质选择,还可以减少封闭孔体积,增加开放孔体积,优化形状/尺寸和溶解之间的平衡。本文提出的将亲水聚合物基质与cad设计相结合、通过FDM或DPP制造的方法在未来的3d打印药物开发中具有很大的前景。然而,纤维的直径均匀性、沉积质量的准确性和再现性、设计密度和实际密度之间的差异、可预测的最终形态和纤维的力学性能仍然是需要克服的挑战。此外,在3d打印过程中可能需要实时监测熔体的流动和粘度。

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作者:Marina Fanous,巴塞尔大学。

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