3D印刷技术

伊利亚斯·埃拉塔论文:第2部分

3DP是一个涵盖多种技术的术语,它们在印刷风格和/或使用材料上有所不同。然而,这些技术具有如图1所示的相同的起点。所有3DP技术都采用相同的从数字模型制造实体的过程。该过程分为5个小节,将在下面详细描述。

1创建CAD模型和转换为STL文件

3DP进程始终以设计数字模型开始。CAD软件通常用于在第一步中创建数字模型。使用CAD软件设计所需模型后,它将转换为立体声文件格式(STL文件)。STL文件包含有关模型外表面的信息。此STL文件是打印过程中顺序过程的基础。

2转移到切片软件

在设计阶段之后,STL文件在下一步中导入到切片软件中。切片软件将STL文件转换为G代码,数值控制(NC)编程语言。通过G代码,可以控制使用的3D打印机的动作。此外,在该过程的这种阶段,可以改变像支撑材料,层高度或物体的方向的建筑参数。

3转移到机器和机器设置

一旦创建了G代码,就会向各个3D打印机提供。在此过程中,可以将相关的打印参数设置为控制过程。

4打印阶段&移除

在此阶段,所需的物体是印刷的。建筑步骤完全自动化,因此不需要经营者监督。大多数3D打印机都有一个内置控制单元,控制过程,并且在偏差情况下,中止流程并显示错误消息。一旦打印过程结束,就可以从建筑平台中删除该物体。根据所使用的打印技术,安全方面必须在从平台中删除成品物体期间。

图1.普通3DP过程方案
图1.普通3DP过程方案

5后处理

根据所使用的印刷技术,后处理程序是达到一定产品质量所必不可少的。一些印刷技术要求例如后热处理以增加机械强度。术语3DP所涵盖的相关印刷技术如图2所示。

图2. 3DP技术:(A)粉床融合,(b)立体光刻,(c)粘合剂喷射,(d)熔合长丝制造(也融合沉积建模),(e)压力辅助微铃印刷
图2. 3DP技术:(A)粉床融合,(b)立体光刻,(c)粘合剂喷射,(d)熔合长丝制造(也融合沉积建模),(e)压力辅助微铃印刷

印刷技术粉床融合(PBF)包括三种不同的印刷技术:选择性激光烧结(SLS),直接金属激光烧结(DML)和选择性激光熔化(SLM)。这些印刷技术共享相同的工作原理,并在使用的印刷材料中彼此不同,因此在所需的能量输入(图2A)中。

DMLS和SLM主要用于航空航天和汽车工业[36,37]。最近获得了较近兴趣的SLS印刷作为药物制造方法的兴趣[38-​​43]以及生产骨支架[44-46]和植入物[47]。在印刷过程中,使用辊将原料的聚合物粉末层涂布到建筑平台上。然后将扩散的聚合物粉末层预热到打印机内部,以低于聚合物的相应熔点的温度[48,49]。随后,激光扫描聚合物粉末层的表面,烧结待印刷物体的横截面的选择性部分。吸收的激光热能导致粉末颗粒的熔化,这导致邻近颗粒的融合[50]。在扫描整个横截面之后,构建平台通过一层的厚度降低,并且使用辊将另一种粉末层铺展在前一层上。重复烧结过程,直到形成完整的物体。完成印刷过程后,必须去除未烧结粉末[51]。

最近已经研究了SLS作为口服固体剂型的制造方法[41-43]。取决于使用的聚合物,实现了不同的溶解曲线。此外,激光扫描速度的调节影响印刷片剂的崩解[42]。已经进一步利用SLS制造含有ondansetron的奥多到的印刷品[52]。最近发表的研究介绍了生产剂型的能力,具有独特的表面模式,允许视力受损患者分化其药物[53]。在印刷过程中,所用的粉末床用作印刷物体的支撑材料,因此不需要进一步额外的支撑材料。然而,非烧结粉末材料的积累代表了该技术的主要缺点。对于药物应用,必须进行验证,无烧结粉是2021欧洲杯竞猜软件否必须被分类为含有废物或可能再循环的药物。由于在PBF打印过程中应用了高度的激光器,因此可能发生API的劣化以及赋形剂,这将为任何重新使用的进一步问题[43]。

立体声光刻(SLA)印刷基于紫外(UV)激光束(图2b)的液体树脂的选择性光聚合[54]。与其他3DP技术相比,所得印刷产品的分辨率显然是优越的。使用其他印刷技术的使用提供了分辨率为50-200μm的物体,而可以实现高达20μm的SLA印刷,可以实现高达20μm的分辨率[55]。印刷过程从填充液体填充到盆中,该盆地具有集成的可移动建筑平台[56]。然后将平台调节到单层的高度到表面。在下一个工艺步骤中,UV激光束迹线迹线待印刷在液体树脂的表面上的物体的横截面。

通过将液体树脂暴露于UV激光束,通过凝固激活树脂的单体碳链形成相干层。在制造第一层之后,建筑平台通过单层的厚度自动向下移动。然后,扫描和凝固过程从开始再次开始,重复直到制造完整的物体[54]。后处理是必须用异丙醇等溶剂除去过多的树脂,或者通过UV光曝光增加印刷物体的机械性能[55]。

SLA技术的应用仍处于初始开发阶段,需要克服一些主要的障碍和挑战被认为是适当的药用制造过程。特别是使用过的树脂的危险性能导致SLA未应用于目前的药物剂型的制造[34]。在印刷过程中,残留单体和光引发剂分子可以捕获到光聚合结构的结构中。当浸出结构时,它们可以是细胞毒性,并且当印刷结构用于人类时导致不希望的效果。此外,使用的树脂是光敏的,这也可能导致储存生产的剂型期间的稳定性问题。在选择过程中,必须考虑光聚合物和API之间的化学反应的发生,因为化学反应可能会产生负面影响[57]。然而,有一些科学研究适用于制造药物剂型的SLA印刷[58-60]。此外,最近已经使用了SLA以打印包含Lidocaine的膀胱装置,其能够进行膀胱内药物递送[61]。

取决于印刷形状(中空或固体),达到持续的药物释放,达到最多14天[61]。关于药物的商业销售,粘合剂喷射(BJ)目前是最成功应用的3DP技术(图2C)。到目前为止,它是唯一导致商业化产品的3DP技术[62]。FDA的3D印刷产品SpriTam®(Aprecia®药物)的药物批准代表了开发和建立3DP工艺的重要里程碑,作为固体剂型的制造方法。印刷产品的商业化增加了印刷技术制造业的利益作为制造过程,因此可以为3D打印机的研发以及可打印材料产生金融资源。欧洲杯有奖竞猜

BJ的印刷过程开始使用重新涂布刀片将薄粉末层扩散到建筑平台上[63]。随后,将喷墨打印机头部移动在粉末床上的粉末床上沉积在粉末床上。打印头的移动通过G码控制。通过印刷溶液,粉末颗粒被润湿,导致局部硬化,因此层凝固。在第一层凝固之后,建筑平台通过单层的厚度降低,并且在先前的固化层上铺展了新的粉末层。打印机头部被移动到初始位置,重复液滴到粉末层上的沉积过程。重复打印步骤,直到完全打印所需的物体。完成打印过程后,需要从粉末床上取出印刷物体,松散的粉末仔细放弃[63,64]。像热烧结的后处理的执行通常是必要的,以改善印刷物体的机械性能[63]。在药物应用中,BJ工艺可以在两种不同的变体中进行。 The API can be present in the powder mixture as well as dissolved in the binder solution. For both variants, the printing process is the same as described above. For pharmaceutical application, feasibility of implementing BJ as manufacturing process for oral solid dosage forms has been demonstrated in various scientific studies [65-71]. These studies revealed the opportunity of manipulating the drug release by either using polymers with different characteristic like basic butylated methacrylate copolymer (Ph. Eur.) (Eudragit® E 100) and ammonio methacrylate copolymer type A (Ph. Eur.) (Eudragit® RL PO) as binder material or by designing complex geometries.

由于印刷过程中的低热应力,BJ印刷能够处理热敏API。另外,可以将有色添加剂添加到印刷油墨中,从而改善患者的顺应性。用BJ印刷印刷的物体显示出具有高脆性和劣质机械性能的易碎结构,使其使它们相当不适合进一步处理和包装过程[34]。此外,后处理步骤需要在增加制造时间的印刷过程之后去除残留粉末。

另一种感兴趣的3DP技术是熔丝制作(FFF)印刷技术,在印刷界也称为熔丝沉积建模(FDMTM)(图2d)[72]。在大多数科学研究和开发领域,FFF是广泛使用的印刷技术。因此,与其他打印技术相比,使用FFF作为药品剂型制造工艺的科研论文数量在过去几年中显著增加。原因可能是在2009年原始专利到期后[72],FFF打印机的可用数量大幅增加,导致FFF打印机的购买成本大幅下降。FFF打印技术要求使用热熔挤出(HME)等方法对纤维进行预制造[73,74],或在载药溶液中孵育商用纤维,如聚乙烯醇(PVA)或聚乳酸(PLA)纤维[75-78]。由于通过孵育的可达到的药物载量很低,因此在载药溶液中孵育对制药目的不感兴趣。在打印过程中,使用齿轮系统将预制灯丝装入打印机[75]。应用的灯丝受到齿轮系统的机械应力,因此齿轮系统必须提供一定的机械弹性,以确保可印刷性[73]。在FFF打印过程中,打印喷嘴被加热,导致喷咀内的灯丝融化。然后熔融的灯丝通过加热的喷嘴尖端挤压到建筑平台上,在那里打印材料凝固。 The movement of the print head is repeated layerwise until the object is printed completely. The approach of FFF printing as manufacturing process has been carried out to manufacture for example patient-tailored tablets [30, 78, 79], tablets with combined different drug release mechanisms [79, 80] or to print network structures with predictable drug release kinetic [81]. Especially, modulating the resulting drug release behavior of printed drug delivery systems has been explored utilizing FFF printing either achieving an immediate drug release [82] or a sustained drug release [83-85]. Furthermore, general requirements to ensure printability has been investigated intensively [73, 86-89]. The exploration of FFF printing technology is already advanced compared to the other 3DP technologies.

由FFF技术印刷的物体不一定需要后处理后处理,与其他印刷技术相比,可以减少整体制造时间,如BJ或SLA。FFF印刷提供具有足够的机械性能的物体,这不需要进一步的处理,允许制造商包装以及患者的安全处理。除了提到的优势,还有一些缺点是考虑用作药物制造过程。特别是通过HME以及在印刷过程中通过HME制备期间的热应力可能由于成分(API和赋形剂)的可能热降解而导致的可加工API的数量[76,90]。印刷喷嘴的温度调节不足可能导致由印刷喷嘴内的聚合物凝固引起的喷嘴堵塞。

对于本文的目前,选择压力辅助的微铃(PAM)印刷技术作为优选的制造方法(图2E)。PAM印刷技术在2002年由Vozzi和同事发明,作为组织工程和生物监测领域的替代制造过程[91]。在本发明的第一版本中,打印机配备有玻璃注射器,电子压力控制器和计算机作为用于工艺参数的控制单元[91,92]。在过去几年中,进一步阐明了本发明,得到了完全自动化和可控的印刷过程[93,94]。

PAM印刷技术需要半固体配方作为印刷材料。通常通过聚合物[95-97]或通过将凝胶制剂溶解到水或有机溶剂中来实现半固体制剂[98]。在该方法的第一阶段中,将制备的印刷制剂转移到印刷注射器中并在顶部用活塞或柱塞关闭。通过施加加压空气来通过适应的印刷喷嘴施加加压空气来引发从注射器的半固体制剂的挤出[91-94]来进行。印刷压力必须足够足以使材料恒定地流出印刷喷嘴。通常在PAM印刷过程中使用3-5巴的印刷压力[95-99]。

为了确保成功的过程,所选择的材料应提供在打印过程中形成稳定物体的能力,而不会在打印过程中坍塌。由于印刷制剂基于溶剂(有机和无机),因此干燥步骤对于实现固体3D物体[95,100]必不可少。由于预计印刷物体的必要干燥过程收缩[34]。

喷嘴直径的选择主要取决于所用印刷材料的流变性质。由于喷嘴堵塞的发生,具有高粘度的材料不加工。由于在挤出到建筑平台后,不直接发生印刷材料的凝固,因此印刷温度和建筑平台温度对于PAM技术而言非常重要。印刷过程由材料的动态粘度决定,该材料也由温度和施加的剪切应力确定。高印刷温度会降低印刷材料的粘度,这将失去其半固体性质,并变得过于液体以执行印刷过程。这些配方的印刷将导致在建筑平台上完全扩散制剂,而不会形成稳定结构的能力。另一方面,对于PAM印刷过程,低印刷温度将导致高粘度,这可能不再适合于PAM印刷过程,因为印刷压力不会确保通过印刷喷嘴恒定的材料流动。施加的印刷压力主要取决于印刷材料的粘度。具有高粘度的材料需要高印刷压力以使得能够恒定的材料流动,而低粘度材料需要相当低的印刷压力以通过施加的喷嘴实现合适的挤出。另外,印刷材料的粘度决定了适用的印刷速度。 During the printing process, a constant material flow should be realized to avoid printing errors, which might result in dose variations for pharmaceutical application. For printing materials with a high viscosity, a high printing speed would result in an irregular extrusion of the material, which would result in significant fluctuations in the dose. For materials with a low viscosity, a lower applied printing speed might result in regional over extrusion, which would result in an overdosing of API.

虽然直到今天,这项技术主要用于组织工程和生物制品领域,但它具有巨大的潜力作为具有独特溶解特性的个性化剂型的制造方法,以及制造固定剂量组合的制造[95,96,105]。Shaban等人。利用PAM印刷制造名为Polypill的固定剂量组合产品[97]。印刷的滤极由五种不同的API组成,具有不同的释放配置文件[97]。将乙酰胱氨酸和氢氯噻嗪印刷成一个立即释放(IR)隔室,而在持续释放(SR)隔室中嵌入阿扎洛尔,普伐他汀和Ramipril。将IR隔室印刷在SR隔室的顶部,并由淀粉淀粉酸钠作为崩解剂和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30组成(图3)。

图3.波巴概念的方案(从[97]改编和修改,与国际医学杂志,elsevier提供的礼貌使用)
图3.波巴概念的方案(从[97]改编和修改,与国际医学杂志,elsevier提供的礼貌使用)
将醋酸纤维素、甘露醇和聚乙二醇(PEG) 6000的粉末混合物悬浮在丙酮/二甲亚砜(DMSO)溶液(3:1 v/v)中,制备疏水外壳的印刷配方。通过将各自的原料药与羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖和水混合,得到了SR隔间的载药打印配方。溶出度测试显示,75%的IR室所含药物在30分钟内释放。相比之下,所有3种所含原料药均可在720分钟内从SR室持续释放。今后,由于每日药物摄入的频率可能会显著降低,具有多个原料药的剂型的可得性可能会对患者的依从性产生明显影响。

PAM打印技术可以在室温下执行打印过程。因此,帕姆是即使在环境条件下处理热敏API的有希望的技术。此外,用这种技术的药物糊印刷似乎是可行的,这使得能够为药物应用的高药物载荷[99]。除了制造片剂,PAM印刷用于打印ODF [105]。ODF直接印刷成其最终尺寸,通过该尺寸不需要进一步切割步骤[105]。

为了执行印刷过程,使用塑料注射器以及塑料喷嘴。除了柱塞,在顶部闭合注射器外,这些部件是唯一与印刷配方直接接触的零件。由于这些组件的采集成本可忽略不计,因此它们可能被用作一次性物品以避免交叉污染。因此,与其他3DP技术相比,PAM打印的复杂清洁概念是冗余的,与其他3DP技术相比,如FFF打印,其中起始材料与设备直接接触。使用一次性印刷部件的使用使得可以容易地切换到其他API,因为在印刷过程之间没有必要去除不打印的粉末材料,因为它是印刷技术如BJ或SLA等的情况。

除了优势外,PAM技术的使用作为药物制造过程显示了一些限制。特别是,必须认为丙酮或DMSO等印刷制剂中的有机溶剂必须被认为是至关重要的。根据残留溶剂的ICH指南,丙酮和DMSO被列为3类溶剂,这意味着人类的每日摄入量限制在50mg [106]。特别是用于儿科使用的剂型不应含有提到的溶剂,以避免儿科患者的危害。因此,对于含有有机溶剂的印刷制剂,根据pH值测定残留溶剂。EUR。是必需的[107]。此外,通常需要通常需要的干燥过程被认为是制造级联的关键步骤。干燥过程通常是利用通常高干燥温度的长期工艺[34]。由于热应力,由于其可能的热降解,可能会影响API和赋形剂的稳定性。尽管如此,与FFF印刷等印刷技术相比,总热应力较低。 Another issue to consider is that the achievable resolution is limited by the applied nozzle size. For pharmaceutical applications, nozzles of 400 – 800 μm diameter are available, which is clearly inferior compared to other printing technologies [34, 95, 96, 99, 100].

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文章信息:Ilias el aita。现实论文:使用压力辅助的微铃3D印刷制造固体剂型,2021。海因里希 - Heine-University杜塞尔多夫。

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