作为吸入载体颗粒工程的替代工艺喷涂和湿筛选:表面性质的比较,混合和体外性能

目的

传统上,α-乳糖单水是首选的载体干粉吸入器(DPI)配方。尽管如此,其他糖,如D-甘露醇,已成为潜在的替代品。在此,我们探讨了不同的颗粒工程方法以生产用于吸入递送的D-甘露醇载体。

方法

采用湿筛法和喷雾凝固法对工程对d -甘露醇颗粒性质的影响进行了研究。为此,对所得到的粉末进行了固态、微晶和流动性表征。然后,将工程载体颗粒与可吸入尺寸二丙酸倍氯米松混合,形成低剂量(1 wt%) DPI配方。的体外使用Nexthaler®,储层多剂量装置进行评估气溶胶性能。

结果

湿筛法生成粒径分布较窄的d -甘露醇颗粒和喷雾凝固的自由流动球形颗粒。湿筛d -甘露醇(Pearl300_WS)较均匀的浮石颗粒具有较深的空隙和裂隙,仅当与三元剂(10%的“预混合剂”)联合使用时,才有利于药物雾化。与初始材料相比,喷雾凝固的d -甘露醇在不添加三元剂的情况下使用时,药物的细颗粒分数相对增加(约100%),显示出了良好的前景。

结论

湿筛分过程和相关的雾化性能强烈取决于原料的形貌和结构。喷涂,已经显示出一种用于产生增强的D-甘露醇的平滑球形颗粒的潜在方法体外低药物剂量的载体二元混合物中的雾化性能。

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材料:D-mannitol (Pearlitol®300dc.)购自罗奎特(法国)和α-LH(CapsuLac®60Inhalac®10.)的资料来源(德国)。Chiesi Pharmaceutici S.P.A,意大利提供了平均粒径为1.05μm的平均粒径的模型API,平均粒径为1.05μm。硬脂酸镁(MgSt)以及丙酮购自默克kgaa.,德国。

介绍

在干粉吸入(DPI)中,药物以固体颗粒的形式进入肺。为了到达下呼吸道,药物颗粒必须在0.5/1.0 ~ 5.0 μm的范围内(1)。由于上述尺寸范围内的药物颗粒的面体积比非常大,因此具有粘结性,粉末流动较差。吸入活性药物成分(API)颗粒的流动性和分散性可以通过特别调整其特性(例如自由流动的大多孔颗粒)或与辅料混合来改善。传统上,药物颗粒与粗辅料(Dv0.5 ≥ 20 μm) in a practice known as adhesive mixing. Adhesive mixing aims to attach the smaller API particles onto the surface of larger excipient ones. Likewise, the excipient functions as a ‘carrier’ and such formulations are called carrier-based DPI formulations.

α-乳糖一水合物(α-LH)颗粒是呈现Tomahawk形状和平均粒度的典型DPI载体(DV0.5)在50μm和250μm之间,这取决于所用的装置。α-LH可以仅与API混合,形成二元共混物,或者可以与药物和其他添加的其他赋形剂颗粒混合以改善雾化。呈现小于粗载体的尺寸的这些赋形剂颗粒通常称为细粒。赋形剂料通常是硬脂酸镁或单独的乳糖颗粒或混合物。已知细颗粒通过各种机制(2,3,4)帮助DPI的性能。虽然α-LH通常用作载体,其复合物固态,包括2个异常形式,2个无水多晶型物和其α-异构体的1个水合物以及非晶相使工程成为乳糖颗粒的工程非常具有挑战性。此外,由于其在熔化时,不能将高温工程方法施加到乳糖中。因此,D-甘露醇,批准吸入(5)的糖被认为是乳糖的替代品。D-甘露醇晶体作为两种多晶型物(α-和β-型)存在,其具有非常相似的热力学行为,其单调有关,并且与β-多晶型物有关的嗜合形式(Δ形式)。尽管,已知非晶相和β-多晶型物的半水合物,但是在环境条件下不能容易地获得这些形式。 Moreover, D-mannitol does not degrade upon melting offering the possibility to process it at high temperatures. Thus, D-mannitol has been extensively studied as a potential carrier for DPIs in recent years (6,7,8,9). In 2017, Merck has started commercializing a grade of D-mannitol intended to be used as a carrier in DPI formulations (10).

在吸入期间,载体颗粒会影响上呼吸道并吞咽或咳出。因此,虽然药物颗粒需要在制造期间用足够的力附着到载体表面上以适当地处理,但特别是为了促进剂量计量,该附件也必须足够松散以允许在吸入期间脱离药物脱离。DPI配方通常使用依赖于患者吸气力流化粉末并促进脱离的吸入装置来提供。因此,当设计用于吸入与载体和API组合相关的因素的组合以及吸入装置类型及其对患者吸气力的依赖性的组合时(1)。通常,赋形剂颗粒在原色制造中获得时缺乏最足够的特性,并且必须进一步设计。因此,在目前的工作中,我们的目标是探讨允许生产具有足够特性的D-甘露醇颗粒的创新工程策略,以成功地应用于DPI的载体。

湿筛分,通常用于土壤分析(11),并以前用ADI使用。选择用于吸入(12)的分馏乳糖颗粒,选择为工程师D-甘露醇。在湿筛中,用抗溶剂和分级洗涤粉末颗粒。因此,使用湿筛分用于除去原始赋形剂粉末中存在的可变量的细颗粒。喷涂(也称为喷雾冷却或喷雾冷却),其是能够产生明确定义的球形颗粒(13)的基于熔融的技术,也应用于工程师D-甘露醇。在该方法中,将熔融D-甘露醇通过双流体喷嘴雾化成液滴,并喷射到冷却室中,其中熔体快速凝固成形的固体微粒。由于其已知的能够产生直径为50至500μm的自由流动颗粒,因此选择了该技术。

为了评估工程对颗粒性能的影响,表征其具有固态,微观和流动性的D-甘露醇粉末。然后,用吸入的皮质类固醇(即,BECLOMELSONE二丙酸盐)在低剂量(1wt%)中混合(在二元和三元混合物)中(在二元和三元混合物中)。将得到的共混物与储层吸入器(Nexthaler®)组合进行测试,并相应地评估D-甘露醇的不同颗粒的雾化性能。每当相关时,将D-甘露醇颗粒的性能与通过相同技术的α-LH的性能进行了比较。最终,可以了解湿筛分和喷涂在生产新型D-甘露醇载体中进行DPI递送的适用性。

文章信息:Pinto, J.T., Zellnitz, S., Guidi, T.。et al。喷雾凝结和湿筛作为吸入载体颗粒工程的替代工艺:表面性能的比较,混合和在体外的性能。实体res.(2021)。https://doi.org/10.1007/S11095-021-03061-5

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