Cepharanthine自乳化给药系统的制备与评价

本文的目标是设计加载千金藤素(CEP)的自乳化药物递送系统(SEDDS),以提高在大鼠中口服生物利用度。基于溶解度测定和伪三元相图,棕榈酸异丙酯(IPP)被选作为油相。同时,克列莫佛RH40和聚乙二醇200(PEG 200)被选择分别作为乳化剂和助乳化剂,。

采用响应面中心设计法进一步优化处方。优化条件为CEP:IPP: cremoophrh40:PEG 200=3.6:30.0:55.3:11.1,最大载药量(36.21 mg/mL),最小粒径(36.70 nm)。采用动态光散射、透射电子显微镜、体外释放和稳定性研究。CEP-SEDDS的溶解水平是接近100%,30分钟后在磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH值为6.8),它是比纯CEP(约20%)的高。

此外,体内在大鼠中的药代动力学研究表明,CEP-SEDDS显着改善的生物利用度与活性药物成分(API)(相对生物利用度为203.46%)进行比较。在这项研究中,CEP-SEDDS成功地制备了以提高口服生物利用度可能有助于提高其更好地应用于临床。

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介绍:口服给药表示用于具有更低的成本,便利性和更大的可接受(1)的优点全身治疗的有吸引力的选择。随着逐渐成熟和计算机辅助药物设计,组合化学的广泛应用,以及高通量筛选,2021欧洲杯竞猜软件潜在的候选药物的数量非常低水溶性不断增加,如众所周知的溶解常常是限制速率步骤在胃肠(GI)吸收的物质,该药物只能从胃肠道被吸收,如果它溶解于含水肠内容物(2)的原因。然而,对于许多药物是不溶于水,大部分的剂量口服后排出体外,导致低口服生物利用度。

各种物理和化学因素的该限制药物的形成,低水溶性仍然是最普遍的问题之一。为了提高溶解性和难溶性药物口服生物利用度的缘故,许多策略已被采纳,如固体分散体(3),环糊精络合(4),脂质递送(2),和微粉化(5)。环孢菌素A(Sandimmune®和Nerol®),利托那韦(Kaletra®),sanquinavir(Fortovase®),替拉那韦和(Aptivus®)已经上市,作为口服药物(6,7,8)脂质系统。结果,对脂质配方研究已经成为口服给药的潜在兴趣的项目,特别是对自乳化药物递送系统(SEDDS)(9,10,11,12)。在SEDDS,药物分子充分溶解在由油相,乳化剂和助乳化剂的预浓缩物。一旦分散在GI流体,以10-500纳米乳液的一个明确的粒径的O / W乳液中形成(13)。在禁食和摄食状态,SEDDS倾向于产生口服给药后可再现的药物浓度 - 时间曲线(AUC),并也对提高口服生物利用度(2,14)有一定的作用。相关文献表明,SEDDS是通过改善其溶解度和溶出速率(15,16,17),以改善口服吸收好,且难溶性药物的生物利用度的有效方法。除了药物的溶解度,胃肠道粘液屏障也发挥药物的口服吸收(18)至关重要的作用。因此,迫切需要创新药物递送系统能够克服这一粘液屏障。 SEDDS has attracted increasing attention because of its ability to conquer the mucous layer due to its small droplet size, charge, droplet surface, and shape deformation (19). Some studies have indicated that SEDDS can effectively overcome the mucus barrier and improve the oral bioavailability of the drug (20,21,22,23). By reason of the foregoing, SEDDS is effectively in improving oral bioavailability of insoluble drugs. Furthermore, SEDDS can be prepared in a simpler and more cost-efficient manner which is significant advantageous compared with other nanocarriers such as liposomes and nanoparticles (19).

千金藤素(CEP)是双苄基异生物碱的植物中分离的千金藤属1934年(24)。1937年,CEP的应用使日本横滨疗养院重症肺结核患者的平均死亡率从41降至22%(25)。但它已经被更有效的药物所取代(26)。尽管如此,CEP在结核病治疗中的首次成功临床应用鼓励了它在其他病理适应症中的应用,如抗炎、镇痛、抗病毒和抗肿瘤活性(27,28,29,30)。近年来,由于CEP与天然多肽在1-苄基异喹啉基团上的独特相似性、生理特性以及长期以来建立的显著的安全性,CEP在研究方面受到了越来越多的关注(31)。2019年12月,由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019年新型冠状病毒病(COVID-19)的出现,给全球公共卫生带来了前所未有的挑战。在对2406种临床批准药物的大筛选中,CEP最近被确定为抗sars - cov -2相关穿山甲冠状病毒最有效的药物。CEP已经成为治疗COVID-19的一种有趣的药物(31,32,33)。有人认为CEP并不是一种“一蹴而就”的药物,但肯定是一种有待探索的药物,应该重新考虑(34)。越来越多的研究表明CEP具有多种药理活性,在临床试验中具有重要作用。 Nevertheless, CEP has the defect of low water solubility and low direct oral bioavailability which limit its pharmacological validity (35). The absolute bioavailability of CEP by oral route was only 5.65 ± 0.35% in rats (36). Therefore, it is urgent to explore effective means to boost oral bioavailability to meet the clinical needs of CEP.

在这项工作中,我们检查是否这些缺点可以通过在SEDDS制定CEP来克服。将油相,乳化剂和助乳化剂,通过单因素实验,伪三元相图,和中心组合设计研究,筛选出的最佳处方。CEP溶解在SEDDS预浓缩包括油,乳化剂和共乳化剂。当在含水介质中的预浓缩物的分散体,形成O / W乳液。CEP-SEDDS的性质通过颗粒尺寸和尺寸分布,颗粒形态,药物释放和稳定性实验体外.将该剂型应用于大鼠的药动学研究,进一步阐明其优越性。

材料:CEP由湖北兴银河化工有限公司提供。TRANSCUTOL PLabrasol中,LABRAFAC亲油WL 1349从获得Gattefosse公司(法国里昂)。聚氧乙烯蓖麻油,小学Alcobol乙氧基化物(AEO-9),Kolliphor ELP,聚氧乙烯蓖麻油RH40是由巴斯夫(路德维希港,德国)。蓖麻油和Capryliccapric甘油三酯(GTCC)从北京FengliJingqiu贸易有限公司(北京,中国)。聚乙二醇400(PEG 400)、聚乙二醇200 (PEG 200)、聚山梨醇酯- 80(ten -80)、棕榈酸异丙酯(IPP)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)购自天津市科米欧化学试剂有限公司。肝素钠(> 150iu /mg)和异氟醚由大连美伦生物科技有限公司(辽宁)提供。盐酸普萘洛尔从江苏常州亚邦药业有限公司获得。实验中使用的所有其他化学品均为分析试剂级,并从当地获得。欧洲杯有奖竞猜

第二条信息:杨,X.,高,P.,姜,Z.等等。Cepharanthine自乳化给药系统的制备与评价。aap PharmSciTech22,245(2021)。https://doi.org/10.1208/s12249-021-02085-9

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