婴儿肽治疗剂口服递送:挑战和机遇

文摘:绝大多数药物的设计或开发都不是为了儿科和婴儿人口。肽药物在过去几十年中越来越相关,也不例外。遗憾的是,几乎所有60多个批准的肽药物都配制用于注射,是婴儿特别不友好的给药方式。虽然最近批准了三种肽药物的口服配方,但肽药物递送的这一主要提前仅适用于成人。在这篇综述中,我们考虑了目前口服多肽疗法的挑战和机遇,特别是针对婴儿群体。我们描述了使口服蛋白质交付的策略以及婴儿生理学对这些策略的潜在影响。我们还详细说明了有限但令人鼓舞的进展为1)适应常规的药物开发和交付方法,以及2)设计新型婴幼儿化学品。这些努力在一起强调了口服肽递送在婴儿的可行性,并提供了增加对这种不足的药物递送和制剂的关注的动力。

婴幼儿口服肽类药物治疗的挑战与机遇1

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介绍

从历史上看,药物不是为儿童或婴儿设计的。这是因为从药物开发的角度来看,儿童作为一个群体面临着许多挑战。例如,当在儿童身上进行药物试验时,经济动机不足就会引起伦理问题。此外,儿童在药物剂型和生理方面有独特的需求,这与成人有根本的不同。

这些药物发展挑战导致两个主要问题。首先是药物治疗根本不适用于许多婴儿和儿童病症,包括坏死性肠结肠炎,儿童间质性肺病和常染色体隐性多囊肾疾病[1],[2],[3]。反过来,这可能考虑到成人与成人相比临床试验中儿科患者的10倍以下的患者[4]。第二个问题是,当存在适当的药物时,通常是成年药物,该药物已经规定了“偏离标签”。这种用途可以允许改变经批准的剂量,时间段,剂型和/或给药途径。Unfortunately, off-label prescriptions lead to twice as many adverse drug reactions (e.g. vomiting, seizures) as licensed drugs [5], [6] and are associated with increased patient mortality, given the poorly understood physiological differences between adults and children [7]. Furthermore, dose adjustments are typically performed by educated guesswork based on weight or body surface area. Thus, there is a clear need for optimized drug formulations designed specifically for pediatric populations.

药物递送的口腔途径被认为是最耐心的优选,因为它导致最高的顺应性水平[8]。口服配方易于在医疗保健环境之外进行,理想的是长期使用,并且在不良反应的情况下可以容易地停止。此外,与无菌和专业药物剂型相比,片剂和其他固体剂型促进活性药物成分(API)的较长架子寿命[9]。特别是儿科患者,尤其受益于口服药物,因为儿童往往比成年人更痛苦。虽然儿童有时吞咽固体剂型难以吞咽吞咽,但已经制定了许多抗生素和非甾体抗炎药作为液体,以便于对儿科患者进行施用[10]。因为非常少量的药物专门为婴儿制定,所以药剂师经常迅速溶解,稀释或重悬于针对不同浓度或不同介质的成人制备的制剂,用于婴儿用途[11],[12]。这是一个主要的安全问题,由于改变成年配方而没有明确的指导或标准的复杂性,已经进行了致命错误[13]。

肽类和蛋白类药物是医药市场的一个独特和关键部门,2019-2020年批准了三种新的肽类药物,另有150种正在积极开发[14],[15]。与小分子药物相比,肽药物具有许多关键优势,包括更强的特异性和更复杂的药理作用机制,可用于治疗更复杂的疾病。成功的肽类药物包括治疗糖尿病的胰岛素和治疗生长障碍的人类生长激素。然而,由于其物理化学特性,肽疗法的主要缺点是难以形成和传递,特别是通过口服途径传递。因为这些挑战已经推迟了肽类药物的开发和市场批准,它们也阻碍了这些药物在儿童人群中的实施。

在这篇综述中,我们考虑了目前口服多肽疗法的挑战和机遇,特别是针对婴儿群体。婴儿的定义是1到24个月大的[16]。另一种评论是可用于新生儿药物交付,这是小于一个月的婴儿[11]。在本综述的前半部分,我们讨论了婴幼儿肽类药物管道的现状,以及口服肽类药物制剂面临的挑战和解决方案。本综述的第二部分侧重于不同的婴儿和成人胃肠道生理学,这构成了独特的药物输送挑战,突出了这一领域知识的关键差距。我们还介绍了调整传统药物开发和婴儿分娩方法方面令人鼓舞的进展。
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文章信息:约翰P.格里森,凯瑟琳C.费恩,凯瑟琳A.怀特黑德。婴幼儿口服多肽治疗药物:挑战与机遇,高级药物递送评论,2021。https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.03.011。


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