薄膜冷冻法制作氯硝柳胺吸入粉:大鼠和仓鼠的药代动力学和毒理学研究

在这项工作中,我们开发了一种由薄膜冷冻(TFF)制成的氯硝柳胺干粉剂,并在体内进行了试验,并将其吸入大鼠和仓鼠。目前正在研制适合吸入的氯硝柳胺干粉,作为抗COVID-19感染的治疗剂。氯硝柳胺是一种水溶性较差的药物,在60多年前被批准用于驱虫药物,但最近的研究表明,它有可能成为一种广谱抗病毒药物,对SARS-CoV-2感染具有特殊的药理作用。

过去,由于口服生物利用度低且变化大,其他适应症的临床试验在完成前就被终止。为了迅速应对当前的大流行,将氯硝柳胺直接用于肺部是应对COVID-19主要临床并发症的合理选择。采用薄膜冷冻技术制备了一种吸入氯硝胺粉末组合物,其气溶胶性能可接受,细颗粒分数(FPF)为86.0%,质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)分别为1.11微米和2.84微米。这个配方不仅被证明是安全的急性后三天,多剂量药代动力学研究老鼠就是明证组织病理学分析,而且还能够实现肺浓度高于所需的IC50和IC90水平至少24小时后一个政府在叙利亚仓鼠模型。

为了得出结论,通过薄膜冻结成功地开发了一种Niclosamide干粉吸入制剂,以进行进一步扩大和临床测试,并针对Covid-19感染进行临床测试。这种方法通过将药物直接靶向感染的原始部位,肺部克服了口服生物利用度差的Niclosamide的限制。

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材料:氯硝柳胺购自中国深圳Nexconn制药有限公司。叔丁醇(TBA)、丙酮、乙腈、亮氨酸、聚山梨酯20、三氟乙酸均购自美国匹兹堡Fisher Scientific公司。珍珠醇r pf-mannitol是从中购买的飞速上升美国(基奥库克,伊利诺伊州,美国)。

文章信息:Miguel O hara,扎卡里·N Warnken,Sawittree Sahakijpijarn,Chaeho Moon.,Esther Y Maier,戴尔·J·克里斯坦森,John J Koleng.,杰伊·彼得斯,莎拉德黑客罗伯特·O·威廉姆斯三世。

https://doi.org/10.1101/2021.01.26.428293
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