生物制剂药物开发指南:克服配方和制造挑战

生物制剂是什么?

生物制药产品(通常被称为“生物”)是指在生物来源中生产、提取或半合成的药物产品。欧洲杯有奖竞猜生物制品包括疫苗、血液和血液成分、过敏原、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗蛋白。

预计生物制剂将在未来五年内捕获显着的增长收入。传统上被视为“小分子”制造商的公司已经使他们的重点和管道转向生物学,而全球生物制剂市场可能会到达2024年的美国4797亿美元。12019年,10名最畅销的处方药中有8种生物制剂(见图1),市场预测预测生物制剂通过2024的全球10.9%复合年增长率(CAGR)。

图1:2019年全球收入的十大生物药品

产品名称 API. 迹象 所有者 2019年全球产品销售
Adalimumab. 风湿性关节炎,其他炎症 ABBVIE. 19.2亿美元
Keytruda. Pembrolizumab 癌症 默克 11.1美元
Eylea. AfliBercept 黄斑条件 Regeneron Pharmaceuticals. 7.5亿美元
Opdivo. Nivolumab. 癌症 百时美施贵宝公司 7.2亿美元
阿瓦斯汀 Bevacizumab. 癌症 Genentech. 7.1亿美元
利妥昔单抗 Rituximab. 癌症,类风湿性关节炎,其他 Genentech. 6.5亿美元
Stelara. Ustekinumab. 克罗恩病,溃疡性结肠炎,其他 詹森免疫学 6.4亿美元
赫赛汀 Trastuzumab. 癌症 Genentech. 6.1美元
恩利 etanErectp. 风湿性关节炎,其他炎症 amgen. 5.2美元
修热 英夫利昔单抗 克罗恩病,溃疡性结肠炎,其他 詹森免疫学 4.4美元

生物学是一种复杂的大分子物质,需要制造精密技术和控制过程。成功开发和商业化生物学需要对生物制剂特异性的科学,后勤和监管挑战进行了详细的理解。在这里,我们将在产品开发期间概述常见的安全,制造和分析挑战生物制药公司遇到的挑战。

安全挑战

不恰当地采购生物材料会导致产品污染和随后的安全问题,给生产带来重大挑战,并对公众健康产生不利影响。在严重的情况下,无法获得合适的源材料可能会彻底破坏产品的开发周期。最近发表的一篇评论中提到自然生物技术在美国,这些事件的调查、清理、纠正措施、销售损失和生产停工等方面的成本可能高达数千万美元。2

值得注意的生物污染的历史实例包括脊髓灰质病毒40(SV40)的脊髓灰质病毒疫苗,以及诸如人类免疫缺陷病毒(HIV)的病毒的广泛透射到血友病患者进行治疗。这自然研究正确断言,尽管过程和议定书的当代进步,病毒污染仍然是基于细胞培养的重组蛋白的产生严重风险。

因此,内部开发团队和合同药物制造组织(CDMOS)与生物制剂合作必须落实严格且主动审查,包括供应链验证,以信任。例如,与提供病毒失活证明的供应商是通过提取和开发服用生物源材料之前减轻风险的几种方法之一。单个污染事件可以危及整个制造工厂的数月或数年,因此制造商必须建立可靠的气密供应链。

为了帮助预防生产过程中的污染和其他严重不良事件,世界卫生组织(世卫组织)发布了以GMP为基础的人类用生物制品的生产、控制和测试指南,从“起始材料和制剂”(包括种子批、细胞库、以及中间体)到成品。该文件于2007年发布,涵盖了标签、批记录、病原体遏制等领域的广泛最佳实践。3.

为了有效减轻风险,充满信心,目前(或即将)与生物制品合作的组织 - 特别是生物体和细胞系 - 应密切熟悉这些GMP指南,并能够在所有项目领域实施相关协议。

配方和制造方面的挑战

除了与生物技术开发相关的相当大的安全和供应链挑战外,制剂和制造也面临着独特的挑战,需要一个战略性的、精心规划的项目管理方法。

源自有机组织,生物制剂通常不如小分子那样鲁棒。

  • 鉴于它们的分子结构和固有的不稳定性,它们难以形成胶囊或片剂,这就是为什么大多数生物学用于注射的原因
  • 不稳定的材料也阻止了在产品开发结束时使用终端灭菌,需要无菌处理并增加了进一步的操作复杂性
  • 此外,许多产品容易受蛋白质聚集,特别是如果所讨论的产品是预先填充的注射器或小瓶3.

一般来说,环境条件在制造结果中发挥着高度影响力的作用。

  • 生物制品通常对温度和光敏,在过滤过程中容易降解或剪切
  • 因为生物制剂通常是冻干的,它们必须保持冷冻以保持物理稳定性,这意味着必须小心地管理冻融循环,以避免产品损失
  • 为了避免意外的挫折,在相关的产品开发阶段,包括早期开发阶段,必须考虑和控制氧气、温度、搅拌和其他环境属性

由于定义最终的生物制品是困难的,因此监管机构正在增加强调制造过程控制,帮助开发人员可靠地再现产品以满足目标规格。然而,鉴于制造过程中出现的许多动态挑战,在没有生物混合,过滤和其他工艺参数的体验知识的情况下,可以难以实现这一目标。

分析挑战

小分子通常由单一的化学实体组成,可以很好地描述其特征,与之不同,生物制剂是复杂的混合物,包括多个不同大小和属性的化学实体。一般来说,大的蛋白质和多肽更难以表征,这使得生物制品成为使用传统成像和分析方法进行分析的更困难的实体之一。

为了有效地分析这些产品,许多公司的重点是识别表现出对产品的目标治疗迹象最大贡献的组件一致性所需的关键组件和方法。

  • 稳定性评估可能需要复杂的分析方法,并且在适用的情况下,生物活性的测定应该是关键稳定性研​​究的一部分
  • 用于分析分子实体的适当的物理化学,生化和免疫化学方法,以及降解定量检测也应该是稳定性计划的一部分(当产品的纯度和分子特性允许使用这些方法)

与小分子分析不同,生物学分析必须考虑纯度和活动。制造商通常必须不仅评估纯度,而且在加工过程中也必须在多点处进行生物活性的损失。

今天,有一个相对缺乏一致,建立的标准通知有效的生物学分析,使得在这种特定的学科方面的经验更有价值。根据世卫组织GMP指南:4.

生物制品中的活性物质往往过于复杂,不能仅用物理化学检测方法来完全表征,而且从一个制剂和/或批次到下一个制剂和/或批次可能显示出明显的异质性。因此,在生产生物制品时需要特别考虑以保持产品质量的一致性。

分析测试并不是生物发展的唯一领域。因为生物制剂是制药行业中一个重要且快速增长的部分,监管指南也在不断变化。2020年2月,FDA修订了“生物产品”的定义,包括全部蛋白质。根据该机构的说法,该定义现在捕捉“任何α氨基酸聚合物,其特定的确定序列大于40个氨基酸大小。”这一变化是在生物制剂许可申请(BLA)框架而不是传统的新药申请(NDA)框架下协调生物制剂申报的更大努力的一部分。

FDA希望这一变化将有助于鼓励生物纤维单体(生物学版的通用版本)的发展,并阐明所需的分析和安全测试,以证明对营销生物学的等效。这个例子说明了将生物学到市场带来的关键点,无论是新颖还是通用,都必须了解安全,科学的相互联系的本质,进入这些产品的监管考虑因素。

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与经验丰富的生物制剂CDMO合作是主动计划在您在生物制品开发期间面临高度动态安全,制造,验证和监管挑战的最有效的方式之一。LLS Health的团队在早期开发到市场商业化的情况下,将生物制品的深刻和经过验证的经验,并已准备好了解您今天的生物学。

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来源:鲁布里兹尔

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