药物在下消化道的分布:靶向和监测

随着结肠疾病的日益流行,我们需要更好地了解结肠靶向制剂的各种结肠药物吸收屏障,并需要可靠的体外工具来准确预测局部药物配置。体内相关孵育条件已被证明能更好地捕获有限结肠液的组成,并导致药物和制剂的相关降解和溶出动力学。此外,药物障碍,如外排转运体和代谢酶,以及粘液和微生物组的存在,都慢慢地融入到药物稳定性和渗透测定中。传统上,表征良好的Caco-2细胞系和Ussing室技术被用于评估小分子药物的吸收特性。近年来,各种干细胞来源的肠道系统出现了,它们与上皮细胞生理学密切相关。评估微生物组介导的药物代谢或使肠道微生物组与上皮细胞共培养的模型也日益被探索。在这里,我们提供了与药物吸收相关的结肠生理学的全面概述,并回顾结肠靶向制剂策略和体外工具来表征结肠药物配置。

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或者在这里继续阅读:Lemmens g;范营地,a;Kourula,美国;Vanuytsel t;Augustijns, P。药物在下消化道的分布:靶向和监测制药学2021,13, 161年。https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020161

结束语和未来展望

在过去的20-30年里,IBD病例大幅增加。同样,CRC发病率也在不断上升,特别是在发展中国家,CRC已成为世界上第三大癌症死亡原因和第四大最常见诊断癌症。考虑到长期治疗的需要,高结肠暴露但低全身暴露从而减少不良反应的药物是治疗IBD和CRC最理想的。因此,不同的结肠靶向给药系统已经被开发出来,各种策略目前正在配方中使用。达到结肠定位成功,一些结肠靶向的障碍,如腔的内容(水量低、粘度高、动态应力变量组成等),厚厚的粘液衬里的存在,增加了紧张而小肠屏障,新陈代谢的活跃和特定的微生物需要解决和克服。目前,能够完全代表这些结肠特异性特征的体外工具有限,这些工具可以帮助开发具有良好轮廓的药物,因此,结肠靶向制剂的性能不一致。成功开发能够保证疗效和安全性的结肠靶向制剂(尽管患者个体内和个体间存在巨大差异),需要对结肠特异性生理学的透彻理解和一套能够模仿结肠环境的工具。然而,在这一领域已经取得了有希望的进展。不同的模型和设置已经被开发,旨在模拟胃肠道和结肠生理和环境,因为开发一个模型代表所有的体内参数是具有挑战性的。为了充分评估体外结肠药物行为,培养基已经经历了复杂性的增加,从简单的生理缓冲液和更复杂的生物相关培养基到更接近体内情况的大鼠盲肠内容物和人类粪便内容物。 With the recent advances made over the past 5–10 years in culturing technologies and in the bioengineering of stem cell-derived systems, the availability of innovative intestinal systems more closely resembling the in vivo environment than traditionally used models like Caco-2 has also increased substantially. Although the characterization with respect to the absorption and metabolism properties of those stem cell-derived, bioengineered platforms and organ chips has been so far mainly focused on the small intestinal regions, it is obvious that the same technologies can be applied for the colon. Despite differences in cell type ratios, tight junctions, water volume, and pH, the most crucial differences between the small and large intestine to be captured with an in vitro tool are the presence of a thick bilayered mucus and commensal bacteria in the colon. Efforts towards a colonic system enabling simultaneous permeability and stability assessments of drugs seem to be on the way or already achieved, but still at low throughput capacity and not characterized for the use in permeability and metabolism studies (Intestine-Chip with microbiome, HuMix).
表3和表4概述了这里讨论的主要肠道体外工具的特点,分为上皮和微生物组平台。此外,当进一步评估这些新系统准确捕捉结肠药物配置的能力时,我们应该考虑结肠系统积累研究的重要性。这对于结肠靶向药物来说尤为重要,因为它们通常直接靶向上皮细胞或固有层的免疫细胞,实际上不太希望进入血流。
综上所述,在过去的十年中,大量新型的有机型小肠和结肠模型被开发出来,并用于分子生物学、再生研究和疾病建模。尽管与肠道微生理学更接近,但许多模型在肠道区域和供体人群(不同年龄、性别、健康、疾病等)方面提供的灵活性,有助于以患者为导向的方式评估药物的ADME特性。然而,小肠和结肠模型在药物渗透和代谢方面的进一步表征和直接比较,需要了解其增加的复杂性在药物配置中的附加价值。
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