非晶固体分散片克服了阿卡拉替尼对狗的pH效应

Calquence®(Crystalline Acalabrutinib)是商业上销售的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),当用耐酸还原剂(ARAS)由于弱碱性药物在升高的胃pH下的溶解度低而显着降低口腔暴露。这些药物 - 药物相互作用(DDIS)由于所需的严格给药方案,对患者治疗和生活质量产生负面影响。

在该研究中,使用包含50%Acalabrutinib和50%羟丙基甲基纤维素(HPMCAS,H级)的喷雾干燥的无定形固体分散体(ASD)克服了高胃pH下的降低的血浆药物暴露。配制成立即释放的乙酸琥珀酸盐(HPMCAS,H级)(IR) 药片。ASD片剂在血浆药物浓度 - 时间曲线(AUC)下达到了类似的区域,在低胃pH下,在比格犬的高胃pH值下表现优于高胃酸胶囊2.4倍。体外多分量溶解试验在体内研究中进行了优先考虑成功预测改善的制剂性能。

此外,ASD片剂比粗胶囊小60%,并证明了良好的实验室规模可制造性,物理稳定性和化学稳定性。ASD剂型对于改善患者的顺应性和Acalabrutinib的疗效和具有pH依赖性吸收的其他弱碱性药物的效果具有吸引力。

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文章信息:Mudie, D.M.M.;斯图尔特,A.M.M.;罗萨莱斯J.A.A.;Biswas n;亚当,M.S.S.;Smith, a;克雷格,C.D.D.;摩根,M.M.M.;伏特加,D.T.T.非晶固体分散片克服了阿卡拉替尼对狗的pH效应。制药学2021.13.,557. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13040557.

材料:Acalabrutinib (CAS 1420477-60-6, >98%纯度)购自LC实验室(Woburn, MA, USA)。HPMCAS-HF (Aqoat, HF级)购自日本东京信越化工有限公司。盐酸(HCl)、乙酸钠、磷酸钠、磷酸钾和氯化钠(NaCl)购自Sigma Aldrich化学公司(美国密苏里州圣路易斯)。醋酸铵购自Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA, USA)。快速状态模拟肠液(FaSSIF)粉末购自生物levant.com有限公司(英国伦敦)。甲醇(HPLC级)购自霍尼韦尔(Morris Plains, NJ, USA)。Calquence胶囊购自Drug World (Cold Spring, NY, USA)。Avicel PH-101(微晶纤维素)购自FMC公司(美国宾夕法尼亚州费城)。Pearlitol 25(甘露醇)是购买的美国火箭(日内瓦,IL,USA)。Ac-Di-Sol(Croscarmellose钠)是购买的杜邦(美国威明顿,德)。Cab-O-Sil M5P(气相二氧化硅)购自Cabot公司(Alpharetta, GA, USA)。硬脂酸镁购自Macron Fine Chemicals/Avantor (Radnor, PA, USA)。Covance实验室(Madison, WI, USA)从Sigma Aldrich化学公司购买了五胃泌素,从Kirkland Signature (Kirkland, WA, USA)购买了法莫替丁,用于体内试验。

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