介孔二氧化硅:用于提高挑战性化合物的溶解度

中孔二氧化硅:新兴溶解度增强技术

中孔二氧化硅是指合成的多种材料以产生SIO2中孔结构1.介孔二氧化硅可以是有序的,也可以是非有序的2,3.前者包括经典结构,如SBA-15和MCM-414,而后者包括由药物送货专家制造的新型,专有辅料,例如Parteck®SLC5、6.介孔二氧化硅可以通过吸附和稳定活性药物成分(api)的无定形在多孔网络中作为溶解度增强剂被广泛报道5,6,7,8,9,10

Parteck®SLC赋形剂是一种商业上可用的无序介孔二氧化硅,包括关键颗粒特性。(* 30%布洛芬负载二氧化硅堆积密度)
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介孔二氧化硅负载api

在介孔二氧化硅上负载晶体API的方法有很多种,可以分为三类:溶剂型5,机械激活11并蒸汽介导(例如,通过SC-CO2)12.虽然文献中存在各种各样的方法;一般来说,最常用的基于溶剂的方法(图2)。这些溶剂方法可以将其分为两种主要类别:溶剂浸渍和初始湿度。在溶剂浸渍加载方法期间,API溶解在有机溶剂中(从而除去任何晶格)并加入到中孔二氧化硅中。然后通过浆料的机械搅拌或超声处理来引发API在二氧化硅上的吸附。最后,除去溶剂,可以使用多种方法实现,包括真空干燥,喷雾干燥,冻干或旋转蒸发5,13,​​14,15.第二种方法是初始湿润,将少量浓缩的API溶液稳定地添加到加热的二氧化硅上。结果,全部量的溶剂被吸附到网络中,然后迅速蒸发,留下孔隙内的API6,9。这两种方法的结果是API负载二氧化硅,其中以前的结晶API现在是无定形或分子分散。然后可以用DSC或PXRD等分析方法来证实其成功。

基于溶于溶解的API溶剂的溶剂在中孔二氧化硅上导致分子分散的API的孔吸附和纳米纯净,提供稳定的无定形固体形式。
基于溶于溶解的API溶剂的溶剂在中孔二氧化硅上导致分子分散的API的孔吸附和纳米纯净,提供稳定的无定形固体形式。

最近,努力中孔二氧化硅制造商Merck Kgaa,达姆施塔特,德国和合同开发和制造公司Hovione Farmaciencia SA,Lisboa,葡萄牙已将布洛芬的商业规模载入中载载入中孔二氧化硅.这是使用标准制造设备100千克批量实现的,并高度控制。

介孔二氧化硅的溶解和生物利用度增强

在与含水介质接触后,释放在中孔二氧化硅中的API释放。当药物处于无定形形式时,可以产生过饱和,这可以增强口服生物利用度6.由于与超饱和状态相关的高能量,中孔配方通常与沉淀抑制剂偶联(图3)。这是古兹曼首次提出的春天和降落伞模型的基础,并且在考虑产生过饱和的配方时很常见16

格列本脲(黄色)、格列本脲负载二氧化硅(粉红色)和格列本脲负载二氧化硅+氨基甲基丙烯酸酯共聚物(紫色)的FaSSIF (pH 6.5)的非下沉溶解,显示API负载二氧化硅和API负载二氧化硅与聚合物沉淀抑制剂结合时的弹簧降落伞型曲线。数据来自Price等人2019年。(价格,2019)。
格列本脲(黄色)、格列本脲负载二氧化硅(粉红色)和格列本脲负载二氧化硅+氨基甲基丙烯酸酯共聚物(紫色)的FaSSIF (pH 6.5)的非下沉溶解,显示API负载二氧化硅和API负载二氧化硅与聚合物沉淀抑制剂结合时的弹簧降落伞型曲线。数据来自Price等人2019年。(价格,2019)。

在此,中孔二氧化硅的作用方式类似于喷雾干燥的分散体(SDD)和热熔挤出(HME)。然而,整个装载过程可以通过共同的实验室设备实现,并且不需要昂贵的喷涂干燥器或挤出机,这使得来自工业角度的一个非常有吸引力的配方选择5.此外,这种技术的规模化是可行的,CDMO公司可以提供这种技术。

无与伦比的无定形稳定性

介孔二氧化硅相对于其他非晶配方的潜在好处之一是可实现的高稳定性。这是由于加载系统的能量优势;介孔网络的极小环境(所谓“纳米约束”)17以及与硅表面的互补作用(尚未完全解决),这进一步降低了系统的自由能18.装载API加载的二氧化硅通常可以存储在开放容器中,并且在高温和压力下,但这也可以是API依赖性的。Muller和同事们在环境温度和加速条件下表现出无定形形式的30种不同配方的API加载二氧化硅,超过调节稳定性研究的要求19.这可特别用于重结晶倾向高的化合物(差的玻璃形成剂)。19.1,其中稳定性问题可能会产生替代配方,如SDD4、20、21

这在介孔二氧化硅对原料药吸附的物理化学中得到了强调。至关重要的是,在各种科学论文中表明,这一过程减少了与再结晶相关的分子迁移类型。例如,研究表明薄荷醇可以通过减少β弛豫成功地负载在介孔二氧化硅上。薄荷醇在非晶形态中尤其不稳定,玻璃化转变温度为-54.3°C,是一种极差的玻璃形成剂22.在小分子布洛芬中也观察到了这一点,介孔二氧化硅中的纳米限制大大减少了所有类型的分子迁移,即使在高温和水分存在的情况下。

纳米限制和分子迁移率的降低使介孔二氧化硅成为稳定极度不稳定的化合物的首选候选者,不良的玻璃形成物,以非晶形式。迪辛格和普莱斯最近的工作从实验上证明了介孔二氧化硅的这种应用。在他们的研究中,氟哌啶醇和卡马西平这两种不良的玻璃成形剂被配制为介孔二氧化硅和聚合物非晶固体分散体。这些配方然后储存在加速稳定条件下,在那里观察到,这两种api保持无定形与介孔二氧化硅的配方。另一方面,对于HME,仅在一个月后就观察到再结晶22.1

概括

总之,介孔二氧化硅是在考虑差可溶性API时添加到配方盒的工具箱的令人兴奋的前景。由于低资本投资要求和相对较差的装载方法,中孔二氧化硅具有临床前开发的特殊优势。使用简单的实验室设备可以实现介孔二氧化硅的负载,并使用普通制造设备扩展到商业批次。最后,最近的发展已经建立了介孔二氧化硅,作为稳定玻璃形成API的稳定级联赋形剂。这使得凝固的介孔二氧化硅的未来作为赋形剂,以配制有难以溶于可溶性的分子,这些分子是挑战以稳定标准的非晶态技术。

插图博客pharmaexcipients.com -由德国达姆施塔特默克公司编写,Daniel Joseph Price。默克公司(Merck KGaA)的生命科学业务位于德国达姆施塔特(Darmstadt),在美国和加拿大的业务名为MilliporeSigma。-版权所有

Daniel Joseph Price是默克生命科学公司(Merck Life Science) SAFC(R)产品组合的技术产品经理,在介孔二氧化硅和非晶体系热力学方面具有丰富的专业知识。


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