含有亚甲氧基甲烷烃与聚合物组合的热熔挤出无定形固体分散体的开发和优化

利伐沙班(Rivaroxaban, RXB)是一种新型口服抗凝药物,可直接抑制Xa因子,是生物制药分类系统(BCS) II类难溶性药物。在这项研究中,一个热熔挤压无定形固体分散(HME-ASD)包含RXB准备通过改变药物:聚合物比例(醋酸Polyvinylpyrrolidione-vinyl 64, 1:1-1:4)和桶温度(200 - 240°C),固定在20%的Cremophor®RH 40 - 15 rpm的螺杆速度,使用热熔挤出技术。

该研究评估了用于口服药物递送的溶解度,溶解行为和生物利用度,并优化Rivaroxaban无定形固体分散体(RXB-ASD)的制剂。基于中央复合设计,优化的RXB-ASD(PVP VA 64比例1:4.1,桶温度216.1°C,Cremophor®RH40 20%,螺杆速度15 rpm)对所属变量显示出令人满意的结果。体外药物溶解研究在四种培养基中表现出相对高的溶解,并在120分钟内达到80%的累积药物释放。优化的RXB-ASD在加速条件下稳定,三个月没有变形和溶出速率。

RXB- asd在大鼠体内的药代动力学研究表明,与RXB原粉相比,RXB- asd在吸收速率和吸收量(即全身暴露值)上显著增加。这些结果表明了QbD在热熔挤压RXB-ASD制剂开发中的应用,通过提高溶出度和生物利用度,可作为口服给药系统。

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材料
RXB(纯度> 98.5%;购买韩苏化学(韩国平泽)和Xarelto®片剂(20mg,拜耳,Luverkusen,德国)。
聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯64 (PVP VA 64,Kollidon®VA64.),soluplus®.(聚乙烯醇己内酰胺 - 聚乙酸乙烯酯 - 聚乙二醇接枝共聚物),Cremophor®RH 40PEG-40氢化蓖麻油,聚乙烯吡咯烷酮k90 (PVP 90), Solutol®HS 15 (polyoxl 15- hydroxy硬脂酸酯)和Kolliphor®188(泊洛沙姆188)来自德国巴斯夫(Ludwigshafen, Germany)。聚乙烯醇(PVA, MW 89,000-98,000)购自Sigma(美国密苏里州圣路易斯),聚乙二醇(PEG)购自韩国首尔的Daejung。Gelucire®44/14(月桂酰polyoxy-32-glycerides)和Gelucire®50/13硬脂酰巨聚乙二醇-32甘油基化合物(硬脂酰巨聚乙二醇-32甘油基酯)是从法国的gatefosse (Saint-Priest, France)获得的。羧甲基纤维素(CMC)和羟丙基纤维素(HPC)购自韩国平泽三春。HPLC所用的乙腈和甲醇购自J.T. Baker(韩国首尔)。所有其他化学品和试剂都是分析级的。

结论
在该研究中,通过HME技术使用PVA VA 64和Cremophor rh 40的优化组合物成功地制备了RXB-ASD。体外药物溶解研究在四种培养基中表现出相对高的溶解,并在120中达到了约80%的累积药物释放分钟。与原始RXB粉末相比,RXB-ASD在大鼠中的药代动力学研究表明,在速率和量,即AUC和CMAX方面,吸收显着增加。这表明通过我们优化的RXB-ASD配方可以获得增强的口腔生物利用度。

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