在热带条件下具有高稳定性的无定形药物 - 聚合物盐和快速溶解:氯氟氮亚胺和聚(丙烯酸)的情况

我们报道了非晶态氯法齐明(CFZ)对结晶的稳定性在不牺牲溶解速率的情况下通过聚合物形成盐而大大提高。采用简单的浆料法制备CFZ无定形盐,以聚丙烯酸(PAA)为原料,载药量为75%。合成是在一个温和的条件下进行的,适合于热不稳定的药物和聚合物。用可见光谱学和玻璃温度升高证实了盐的形成。无定形盐在75 wt %载药是非常稳定的结晶在40°C和75% RH至少180天。相比之下,无定形固体分散含非离子化CFZ分散在聚乙烯吡咯烷酮中,在相同条件下于1周结晶。非晶态药物聚合物盐的高稳定性是由于没有药物聚合物晶体结构,降低了游离碱结晶的驱动力,降低了分子的流动性。该非晶态药物聚合物盐在SGF和FaSSIF两种生物分离介质中溶解速度快,溶液浓度高。此外,非晶态CFZ - paa盐相对于结晶态CFZ具有更好的顺片性和粉末流动。CFZ-PAA实例提出了在热带条件下制备具有高物理稳定性和快速溶解的非晶态药物的一般方法。

在这里下载完整的出版物:无定形药物 - 聚合物盐,热带稳定性高

或者在这里继续阅读:在热带条件下具有高稳定性的无定形药物 - 聚合物盐和快速溶解:氯氟氮亚胺和聚(丙烯酸)的情况桂悦,Erin C. McCann, Xin Yao, Yuhui Li, Karen J. Jones, Lian Yu, Molecular pharmaceuticals Article ASAP DOI: 10.1021/acs. moldrug .0c01180

结论
可以在温和条件下使用简单的浆料法合成基本药物CFZ和酸性聚合物Paa的无定形盐。该方法易于实施,适用于热不稳定的药物和聚合物。通过可见光谱和Tg升高表示盐形成。在40℃和75%RH的高施压条件下,无定形药物 - 聚合物盐对结晶非常稳定。获得的高药物载荷超过先前报道的水平。(20-22)尽管稳定性升高,但无定形盐显示了Biorelevant介质中的快速溶解。此外,无定形的CFZ-Paa盐显示出相对于结晶CFZ的改善的缩放性和粉末流动。
我们将非晶态CFZ-PAA盐在苛刻压力条件下的高稳定性归因于降低的热力学驱动力和增加的动力学稳定性。在药物-聚合物盐中的强离子相互作用使混合的自由能相对于中性的药物-聚合物分散更负。这反过来又减少了结晶的驱动力。从动力学角度来看,盐的形成比中性药物分散在聚合物基质中更能提高玻璃化转变温度。这降低了分子的迁移率,增强了运动稳定性。鉴于这些效应的普遍性,我们期望盐的形成提供一种稳定非晶态药物防止结晶的一般方法,特别是在高度紧张的热带条件下,用于全球卫生应用。2021欧洲杯竞猜软件

材料
氯法齐明[N,5-双(4-氯苯基)-3-(1-甲基亚胺)- 5h -非那嗪-2-胺,CFZ,≥98%纯度],聚(丙烯酸)(PAA,平均Mv 450 kg/mol),聚乙烯吡咯烷酮(PVP K15,平均Mw为8000 g/mol)、十二烷基硫酸钠(SDS,纯度≥98%)、氯化钠和一水磷酸钠均购自Sigma-Aldrich公司(圣路易斯,MO),并按标准使用。kollidon va 64.(PVP / VA 64,平均MV为45-70千克/摩尔)从巴斯夫购买。

你也可以