使用先进的药物技术制造固定剂量组合产品,用于治疗心血管疾病和II型糖尿病

耶利米·凯勒,三一学院都柏林药学和制药科学学院的论文

本论文主要研究的是连续制造用于治疗2型糖尿病和心血管疾病(CVDs)的固定剂量组合(FDC)产品生产技术。通过喷雾干燥(SD)、热熔挤压(HME)、熔融制粒(MG)和喷雾成功生产了具有活性药物成分(api)单相和双相释放特性的FDC产品涂层(SC)。研究了制造技术对产物的影响,以及作用赋形剂及其分子化对最终产品特性。

通过HME和SD制造氢氯噻嗪(HCTZ)和Ramipril(Ram)和Ramipril(Ram)的单片FDC产物,并通过HME和SD制造并彼此进行比较。相同的制剂用于HME和SD。与RAM相关的挑战之一是它是热电阻尔API,并且在其相对低的熔点沉积约115℃时开始降解。加入适当的增塑剂(PEG 3350)成功克服了HME期间可见的RAM的降解,其中IR用于研究(Kollidon®VA 64和Soluplus®)。

在SD过程中,由于配方所受的温度较低,因为有合适的溶剂溶解配方中的成分,所以没有观察到RAM的降解。所有SD制剂都是完全无定形的,而HME制剂是部分结晶的。一般来说,非晶态材料比晶体材料具有更高的溶解度和溶解速率。在木器中压缩相应的SD和HME制剂,并对两种原料药的溶出率进行研究,发现部分结晶型HME制剂的溶出率高于非晶型SD制剂。由于聚合物的广泛膨胀,从含有Soluplus®的配方中没有观察到API的释放。对压缩木材的仪器盘的表面形貌研究表明,HME配方的表面明显比SD盘粗糙。

假设表面纹理的差异导致流体动力边界层的变化湍流水平,结果,当基于制剂的固态预测释放型材时,溶出速率不同。虽然制造技术都是成功生产IR单片FDC产品的虽然,比较研究突出了选择适当的制造技术以产生最终期望的产品特性的重要性以及避免API的降解。

采用MG和SD法制备了具有理想红外光谱的盐酸二甲双胍(MET)和磷酸西格列汀(SIT)整体FDC产品。分析和研究了生产工艺和羟丙基纤维素(HPC)聚合物组成对最终产品特性的影响。MG和SD都使用相同的配方。由于MET的用量大,用于加工的辅料数量必须保持在最低限度。选择了两种不同分子量和羟基丙氧基取代度的高性能混凝土聚合物。不管制造技术如何,这些不同的聚合物特性导致了caplet特性的不同,突出了聚合物成分在生产最终供患者消费的产品中所起的作用。虽然最终产品是通过这两种技术和使用两种聚合物生产的,但只有一种产品(由MG公司生产并压缩至8000 N)通过了IR口服片剂的所有通用药典测试。这项工作强调了MG是一种生产高剂量组合产品的合适技术,而且由于一些原因它可能比SD更适合。首先,由于不需要溶剂,它被认为更环保。其次,MG法制备的颗粒比SD法制备的粉体具有更好的流动性。 Thirdly, while both MG and SD can be considered continuous manufacturing techniques due to constant input resulting in a constant output, SD powders have to be collected in a collecting vessel and removed before further processing whereas MG products can directly feed into the next phase of processing. The work also highlights that sufficient compression has to be applied to powers/granules to produce final products suitable for delivery to patients.

通过HME成功生产了辛伐他汀缓释制剂(SIM),然后通过流体床干燥器(FBD)对HCTZ和RAM的IR配方进行涂层,创造了一种独特的FDC产品,用于治疗心血管疾病(CVDs)。对配方成分(如增塑剂浓度、药物负载和聚合物比例)的操作会影响SIM的释放曲线,使其达到预期的延迟释放曲线,避免肠道中可能导致API降解的区域。一旦核心SIM配方制造,挤出物被切成球团,滚圆成球形球团用于涂层。不同的聚合物和溶剂以及不同的工艺参数进行了试验,直到成功地应用了所需的HCTZ和RAM数量。所进行的工作突出了使用HME制造芯材的可能性,然后可以使用FBD进行滚圆化和涂层。由于涂层的灵活性,可以轻松实现不同浓度的不同载药量。

耐热性API的缓释配方格列齐特(GLZ)已通过HME成功生产,与通过直接压缩生产的已上市产品具有类似的缓释特性。通过控制配方成分,如聚合物比例、增塑剂选择和pH调节剂,实现了理想的释放剖面,同时也确保API的热降解保持在最低限度。该研究强调,虽然热降解是在HME工艺过程中热敏性产品API降解的一个重要因素,但当地不需要的pH水平也会导致API降解。一旦所需的核心GLZ配方制造,挤出物被切成球团,滚圆成球形球团用于涂层。Pharmacoat®603被选择作为聚合物,以帮助坐涂层的核心材料,由于其成膜特性。在涂布过程中,对不同的溶剂组成进行了试验。要涂覆的芯材数量也有所不同,由于可以涂覆更高的表面积,大量的芯材可以提供更高的涂覆效率。这项工作强调了通过HME生产持续释放的热敏性原料药的可能性。它还强调了通过SC应用额外API来生产独特的FDC产品的灵活性。

本文进行和介绍的工作突出了可适用于FDC产品生产的许多现代制造业方法。由于被视为由于没有使用苛刻的溶剂而被视为“绿色”技术,溶剂如Mg和HME,如Mg和HME的方法可能更有利。虽然通过Mg和HME的Thermolabile API制造可能难以困难,但本文的工作表明,选择的赋形剂和条件,通过这些方法可以提供正确的赋形剂和条件。虽然SD和SC等溶剂方法可以被视为不太有利的生产技术,但它们仍然在开发具有所需特性和释放型材的制剂方面具有重要作用。
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