非晶固体分散体口服吸收阿苯达唑时过饱和溶液液-液相分离的相关性

非晶固体分散体(ASD)是改善低溶性药物口服吸收最有前景的配方技术之一,其维持过饱和度在提高吸收过程中起着关键作用。然而,定量预测ASDs的口服吸收仍然是困难的。过饱和溶液可通过旋结分解机制引起液-液相分离,必须充分理解这一机制才能定量理解药物的口服吸收。本研究将阿苯达唑(ALZ)用三种类型的聚合物聚甲基丙烯酸-丙烯酸酯合成成ASDs有限公司-甲基丙烯酸甲酯(Eudragit) L100,乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVPVA)和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。ALZ在ASD悬浮液大鼠体内的口服吸收不能用溶出度研究来解释,而是用液-液相分离浓度来预测,提示ALZ的吸收具有溶解度限制。对使用固体胶囊的犬进行的口服给药研究表明asd的有效性很低,因为吸收可能受到溶出度的限制,这表明设计asd最终剂型的重要性。

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材料

ALZ是从Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)购买的,使用前用研钵和杵研磨。聚(甲基丙烯酸-有限公司-甲基丙烯酸甲酯(Eudragit L100),丁二酸甲基纤维素羟丙酯(HPMCAS),乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(科利当VA64, PVPVA)来自赢创工业股份有限公司(德国埃森)、信越化工股份有限公司(日本东京)和BASF SE(德国莱茵河畔路德维希港)。甘露醇由Nacalai Tesque, Inc.(京都,日本)提供。所有化学品按规定使用。

结论

将ALZ用Eudragit、PVPVA和HPMCAS三种聚合物配制成asd,并研究它们的LLPS、溶出和口服吸收行为。asd以悬液形式给予大鼠的口服吸收不能用溶出试验来解释,但可以用LLPS浓度来预测,这表明ALZ的吸收具有溶解度限制。asd固体胶囊给药的效果可能受到溶出率的限制。在这种情况下,理解LLPS后的颗粒大小似乎对理解口服吸收很重要。这项观察揭示了理解胃肠道中发生的过饱和、LLPS和结晶行为对解释/预测口腔吸收的挑战。一种能够提供足够快速分解和溶解以达到过饱和度的配方策略被认为对ASDs很重要。
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